Pilsen liegt im Westen Böhmens, wo sich am Zusammenfluss mehrerer Flüsse ein weites Becken öffnet. Die Mies, Radbusa, Úhlava und Úslava prägen das Stadtbild, während im Südwesten die Talsperre České Údolí den Horizont begrenzt. Die Innenstadt erhebt sich auf etwa 310 Metern, doch einige Anhöhen im Stadtgebiet erreichen bis zu 452 Meter. Das Klima ist kühlgemäßigt mit trockenen Sommern und kurzen, schneearmen Wintern.
Die Stadt entstand zunächst im 10. Jahrhundert als Alt-Pilsen, doch ihre heutige Gestalt erhielt sie um 1295 als planmäßige Neugründung. König Wenzel II. ließ sie als Königsstadt anlegen, mit einem riesigen Marktplatz und breiten Straßen. Schon bald wurde sie zum wirtschaftlichen und politischen Mittelpunkt Westböhmens, besonders durch den Handel mit Rindvieh und die Ansiedlung zahlreicher Handwerke. Im 15. Jahrhundert spielte Pilsen eine zentrale Rolle in den Hussitenkriegen, bevor sie sich wieder der königlichen Macht zuwandte.
Heute ist Pilsen vor allem für das Pilsner Bier und die Škoda-Werke bekannt. Die Altstadt mit ihrem regelmäßigen Grundriss und dem großen Marktplatz prägt das Bild, während moderne Industrie und Kultur die Stadt prägen. Als europäische Kulturhauptstadt im Jahr 2015 zeigte sie sich von ihrer lebendigen Seite. Die Mischung aus mittelalterlichem Erbe und industrieller Dynamik macht sie zu einem besonderen Ort in Tschechien.