Santa Fe liegt in der fruchtbaren Vega de Granada, etwa zehn Kilometer westlich der Stadt Granada, und gehört zu deren Einzugsbereich. Die Stadt ist eingebettet in eine von Flüssen durchzogene Landschaft, die seit jeher Landwirtschaft ermöglicht.
Ursprünglich entstand Santa Fe aus einem Heerlager, das die Katholischen Könige 1483 errichteten, um Granada zu belagern. 1491 wurde daraus eine befestigte Stadt, die nach dem Vorbild von Briviesca angelegt wurde und deren schachbrettartiger Grundriss später in vielen spanischen Kolonialstädten übernommen wurde. Hier wurden 1491 der Vertrag von Granada unterzeichnet, der die maurische Herrschaft beendete, und 1492 die Kapitulation von Santa Fe, die Christoph Kolumbus die Entdeckungsfahrt ermöglichte.
Santa Fe trägt den Beinamen „Geburtsort des modernen Spanien“, da hier entscheidende Weichen für die spanische Einheit gestellt wurden. Die erhaltenen Stadttore wie La Puerta de Jaén und La Puerta de Granada zeugen von der historischen Bedeutung, ebenso das neoklassische Rathaus und das Centro Damián Bayón, das an den Vertrag mit Kolumbus erinnert. Die Stadt pflegt zudem eine Partnerschaft mit 19 Städten weltweit.
