Guadalupe liegt versteckt an einem Hang der Sierra de Guadalupe, einem Gebirgszug der Montes de Toledo, auf etwa 650 Metern Höhe. Südlich des Ortes fließt der Río Guadalupe vorbei, ein Nebenfluss des Guadiana, während die Provinzhauptstadt Cáceres im Westen und Madrid im Nordosten liegen. Das Klima ist mild, mit den meisten Niederschlägen im Winter.
Die Geschichte des Ortes beginnt mit einer Legende: Ein Schäfer soll um 1300 eine Marienfigur gefunden haben, die bereits Jahrhunderte zuvor nach Spanien gelangt sein soll. König Alfons XI. ließ daraufhin ein Kloster errichten, das nach der Entdeckung Amerikas zu einem bedeutenden Wallfahrtsort wurde. Der Name Guadalupe verbreitete sich sogar in den spanischen Kolonien.
Heute zieht das Kloster Real Monasterio de Nuestra Señora de Guadalupe mit seiner Mischung aus Mudéjar-, Gotik- und Barockelementen Besucher an. Das Viertel La Puebla mit seinen engen Gassen und dem ehemaligen Judenviertel gehört zu den historischen Sehenswürdigkeiten. Jährlich pilgern Tausende zum Fest der Ortspatronin im September oder zum Hispanidad-Fest im Oktober.
