Madesimo liegt versteckt im Val San Giacomo, einem Tal im Norden der Lombardei, am Fuß des Pizzo Groppera. Die Gemeinde ist von drei Seiten vom Schweizer Kanton Graubünden umgeben und durch die Splügenpassstraße erschlossen. Zu ihr gehören die Ortsteile Isola, Montespluga und Pianazzo, wo sich das Rathaus befindet. Auf ihrem Gebiet liegen zwei Stauseen, der Lago di Montespluga und der Lago di Isola.
Die Geschichte des Ortes ist eng mit dem St. Jakobstal verbunden, das lange unter der Herrschaft der Drei Bünde stand. Erst 1797 endete diese Zeit, und das Tal wurde Teil der Cisalpinischen Republik. Später wurde es dem Königreich Lombardo-Venetien zugeschlagen, bevor es schließlich zu Italien kam. Die heutige Gemeinde entstand 1983 aus der Umbenennung der vormaligen Gemeinde Isolato, die wiederum aus der alten Gemeinde Isola hervorgegangen war.
Madesimo ist vor allem als Wintersportort bekannt, dessen Skigebiet sich über 48 Kilometer Pisten erstreckt. Die höchste Bergstation liegt auf dem Pizzo Groppera. Der Ort war einst ein beliebter Ferienort für Städter aus Mailand, die hier Zweitwohnungen errichteten. Berühmte Persönlichkeiten wie die Dichter Giosuè Carducci und Giovanni Bertacchi verbrachten hier ihre Ferien, und auch der Pädagoge Johann Heinrich Pestalozzi stammt aus dieser Gegend.
