Mesocco liegt im italienischsprachigen Teil des Kantons Graubünden und ist die nördlichste Gemeinde im Misox. Das Gemeindegebiet reicht vom Talboden bis zum Tambohorn auf dem Alpenhauptkamm, der hier die Grenze zu Italien bildet. Zu Mesocco gehören mehrere Fraktionen, darunter Pian San Giacomo und San Bernardino, das auf 1626 Metern Höhe liegt. Südlich des Hauptorts thront auf einem Felssporn die Ruine des Castello di Mesocco, während unterhalb die Kirche Santa Maria del Castello mit ihren berühmten Monatsbildern steht.
Erste Spuren menschlicher Besiedlung reichen bis in die Jungsteinzeit zurück, doch feste Siedlungen entstanden in der Bronze- und Eisenzeit. Schriftlich erwähnt wurde Mesocco erstmals im 9. Jahrhundert, später als Mesoco und Misogg. Die Burg diente den Freiherren von Sax und später den Trivulzio als Herrschaftssitz, während die Kirche Santa Maria bereits im 13. Jahrhundert mit Fresken ausgestattet wurde. Im 15. Jahrhundert trat Mesocco dem Grauen Bund bei, und im 16. Jahrhundert wirkte hier der Reformator Giovanni Beccaria, der nach Konflikten mit der Gegenreformation das Tal verlassen musste.
Heute prägen historische Bauwerke wie das Castello di Mesocco und die kunsthistorisch bedeutende Kirche Santa Maria del Castello das Ortsbild. Die Gemeinde ist Sitz wichtiger Verwaltungsstellen und beherbergt mit San Bernardino ein bekanntes Tourismuszentrum. Die Umgebung bietet Wanderwege bis zum Tambohorn, während die Moesa und ihre Zuflüsse das Landschaftsbild mitgestalten.
